組合藥物化學(xué)療法一直被認(rèn)為是治療結(jié)核分枝桿菌（Mtb）感染的不二選擇。但是由于耐藥菌不斷出現(xiàn)，再加上相關(guān)藥物普遍存在使用周期長和毒性高的問題，這一療法的臨床療效越來越差。

　　“臨床上急需抗分枝桿菌的新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機(jī)制的藥物?！敝锌圃簭V州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員張?zhí)煊钤诮邮堋吨袊茖W(xué)報(bào)》采訪時表示。目前，由他的團(tuán)隊(duì)與本單位藥化團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)抗結(jié)核候選藥物TB47已獲得中國和美國專利授權(quán)并進(jìn)入了正式的臨床前研究。在體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，TB47對結(jié)核分枝桿菌主要表現(xiàn)為抑菌活性，但是與多種藥物具有體內(nèi)外協(xié)同、相加作用。

　　值得一提的是，張?zhí)煊顖F(tuán)隊(duì)還與廣州市胸科醫(yī)院劉健雄團(tuán)隊(duì)等合作揭示了抗結(jié)核新藥TB47的作用機(jī)制，闡明其對不同分枝桿菌的作用效果存在較大差異的原因。他們在和澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織進(jìn)行的國際合作項(xiàng)目中，檢測了多種化合物對Mu的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TB47對Mu表現(xiàn)出了驚人的殺菌活性。相關(guān)論文發(fā)表在《自然—通訊》上。

　　“我們還證明TB47的藥代動力學(xué)常數(shù)非常理想，初步毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明其毒性很低，有望成為治療由布魯利壞死分枝桿菌（Mycobacterium ulcerans, Mu）引起的布魯利壞死病（Buruli ulcer，BU）的特效藥。”張?zhí)煊钫f。

　　BU是由Mu感染造成，是除結(jié)核、麻風(fēng)病以外的第三大分枝桿菌疾病。在一項(xiàng)小鼠模型研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)使用低劑量TB47治療了5天，小鼠感染的發(fā)光菌的發(fā)光值已降低至背景，并且腳部病理腫脹已經(jīng)顯著緩解甚至消失。而目前WHO推薦的兩種藥物聯(lián)合使用治療4~5周的小鼠仍然可以檢測到活體發(fā)光值，并且腫脹也十分明顯。

　　“研究表明，TB47單獨(dú)使用25 mg/kg口服治療5天的效果與標(biāo)準(zhǔn)療法治療5周的效果相當(dāng)。”張?zhí)煊钫f，為揭示TB47的作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)篩選對TB47耐藥的Mtb自發(fā)突變株，但每次篩選都沒獲得真正具有突變的耐藥菌株。而海分枝桿菌和Mu的基因組相似性高，且生長更快。因此團(tuán)隊(duì)使用海分枝桿菌和Mu進(jìn)行耐藥菌株篩選，并成功獲得耐藥突變株。這些突變株菌在QcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝桿菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝桿菌中還存在非QcrB參與的互補(bǔ)通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路可能會保護(hù)分枝桿菌免受TB47的殺傷作用。

　　此后，研究證明了Cyt-bds通路在不同的分枝桿菌中的活性不同。如在恥垢分枝桿菌中的活性足以保護(hù)恥垢分枝桿菌免受TB47作用；在Mtb中較弱，TB47產(chǎn)生了抑菌活性；在Mu中活性極低，這就使QcrB參與的通路成為了Mu的“致命弱點(diǎn)”，靶向QcrB的TB47也就產(chǎn)生了驚人的殺菌活性。

　　更為有趣的是，團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行生物信息學(xué)分析時，發(fā)現(xiàn)在麻風(fēng)分枝桿菌中甚至沒有與Mtb的Cyt-bds通路相關(guān)酶的同源蛋白。

　　“這表明，一些代謝通路或酶在不同分枝桿菌中存在活性差異。在開發(fā)抗結(jié)核新藥時，需直接使用Mtb?！睆?zhí)煊钫f，抗結(jié)核一線藥物吡嗪酰胺，其只對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結(jié)核分枝桿菌就沒有活性。

　　同時，該研究也啟示，如果可以尋找到Cyt-bds通路的抑制劑，將該抑制劑和TB47聯(lián)合使用，那么對于Cyt-bds通路較強(qiáng)的菌株，如Mtb，同樣可能產(chǎn)生驚人的療效。

　　相關(guān)論文信息：https://rdcu.be/bjouO