中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院張?zhí)煊顖F(tuán)隊(duì)與廣州市胸科醫(yī)院劉健雄團(tuán)隊(duì)等合作揭示了抗結(jié)核新藥TB47的作用機(jī)制，初步闡明了其對(duì)不同分枝桿菌的作用效果存在較大差異的原因。研究還證明TB47的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)非常理想，初步毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明其毒性很低，有望成為治療由布魯利壞死分枝桿菌（Mycobacterium ulcerans，Mu）引起的布魯利壞死病（Buruli ulcer，BU）的特效藥。相關(guān)研究1月31日發(fā)表在《自然-通訊》。

　　據(jù)介紹，現(xiàn)有抗分枝桿菌療法普遍存在使用周期長和毒性高的問題，并且由于耐藥菌不斷出現(xiàn)，臨床療效越來越差。臨床上急需抗分枝桿菌的新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機(jī)制的藥物。在體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TB47對(duì)Mtb主要表現(xiàn)為抑菌活性，但是與多種藥物具有體內(nèi)外協(xié)同、相加作用。

　　在和澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織進(jìn)行的一項(xiàng)國際合作項(xiàng)目中，團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了多種化合物對(duì)Mu的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TB47對(duì)Mu表現(xiàn)出了驚人的殺菌活性。為揭示TB47的作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)篩選對(duì)TB47耐藥的Mtb自發(fā)突變株，然而每次篩選都沒獲得真正具有突變的耐藥菌株。海分枝桿菌和Mu的基因組相似性非常高，并且生長更快。因此，團(tuán)隊(duì)使用海分枝桿菌和Mu進(jìn)行耐藥菌株篩選，并成功獲得了耐藥的突變株。

　　“這些突變株菌在qcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝桿菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝桿菌中還存在非QcrB參與的互補(bǔ)通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路很可能會(huì)保護(hù)分枝桿菌免受TB47的殺傷作用?！睆?zhí)煊畋硎?，進(jìn)一步研究證明cyt-bds通路在不同的分枝桿菌中的活性不同。其團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行生物信息學(xué)分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)在麻風(fēng)分枝桿菌中甚至沒有與Mtb的Cyt-bds通路相關(guān)酶的同源蛋白。

　　該發(fā)現(xiàn)也啟發(fā)：一些代謝通路或酶在不同分枝桿菌中存在顯著活性差異。因此在開發(fā)抗結(jié)核新藥，需要直接使用Mtb。類似的案例有：抗結(jié)核一線藥物吡嗪酰胺，其幾乎只對(duì)Mtb有活性，對(duì)與Mtb高度相似的牛結(jié)核分枝桿菌沒有活性。該研究同樣也啟示，如果可以將尋找到Cyt-bds通路的抑制劑，將該抑制劑和TB47聯(lián)合使用，那么對(duì)于Cyt-bds通路較強(qiáng)的菌株，如Mtb，同樣可能會(huì)產(chǎn)生驚人的療效。

　　據(jù)了解，張?zhí)煊顖F(tuán)隊(duì)與本單位藥化團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)抗結(jié)核候選藥物TB47已獲得中國和美國專利授權(quán)并進(jìn)入了臨床前研究。

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