日前，《免疫學(xué)期刊》（Journal of Immunology）在線發(fā)表了中科院生物物理研究所唐宏課題組的最新研究成果，該論文闡述了天然免疫反應(yīng)中的重要信號(hào)分子TBK1控制免疫缺陷病毒（HIV-1）復(fù)制的新機(jī)制，為基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)療提供了新的思路。
當(dāng)病毒侵入機(jī)體時(shí)，天然免疫細(xì)胞會(huì)立即啟動(dòng)識(shí)別病毒和激活抗病毒反應(yīng)，產(chǎn)生抗病毒功能分子，如干擾素（IFN）、炎性細(xì)胞因子等。其中，IFN通過誘導(dǎo)產(chǎn)生上百種功能因子實(shí)現(xiàn)抗病毒作用。因此，宿主細(xì)胞IFN的誘導(dǎo)產(chǎn)生及其后續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制既是機(jī)體抗病毒的第一道防線，更是免疫學(xué)研究的核心內(nèi)容之一。
TBK1激酶在RNA病毒感染并誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生IFN的信號(hào)通路中發(fā)揮著不可或缺的作用。除了調(diào)節(jié)干擾素與細(xì)胞因子等抗感染機(jī)制外，近幾年的研究還表明，TBK1還以不同的方式調(diào)節(jié)抗病原微生物感染的內(nèi)源性免疫反應(yīng)。例如，TBK1可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬囊泡膜上蛋白表達(dá)，防止被吞噬的細(xì)菌繁殖并感染其他細(xì)胞。
唐宏課題組的最新研究結(jié)果首次證明，TBK1與胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)亩嗄遗菪◇w（MVB）結(jié)合，并嚴(yán)格控制著HIV-1的成熟和釋放到細(xì)胞外的出芽過程。因此，在抗病毒過程中，TBK1不僅可行使激活干擾素的功能，可能還通過控制病毒復(fù)制本身，來實(shí)現(xiàn)抗感染的分子功能。
逆轉(zhuǎn)錄病毒（典型的包括HIV-1、小鼠白血病病毒MLV、馬傳貧病毒 EIAV等）復(fù)制周期的最后步驟稱為出芽，即病毒的核酸和蛋白組裝成病毒顆粒并經(jīng)過細(xì)胞膜釋放到細(xì)胞外。
逆轉(zhuǎn)錄病毒出芽需要“綁架”宿主細(xì)胞的MVB系統(tǒng)，利用其蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，將病毒顆粒運(yùn)送出細(xì)胞。而病毒為了能開啟這個(gè)“后門”，隨身也佩戴了“鑰匙”（例如HIV-1利用其p6蛋白的PTAP基序、MLV利用其p12蛋白的PPPY基序、EIAV利用其p9蛋白的YPDL基序等），打開MVB中運(yùn)輸必需內(nèi)涵體分選復(fù)合物（ESCRT）這把“鎖”，進(jìn)而安全“出境”。
在研究員唐宏指導(dǎo)下，研究生達(dá)琦和博士楊選明發(fā)現(xiàn)，HIV-1出芽過程中，PTAP“鑰匙”要打開的其中一把“鎖”叫作ESCRT-I復(fù)合體，其“鎖芯”除了之前發(fā)現(xiàn)的Tsg101、MVB12和VPS37C等蛋白組成的“珠簧”外，還有TBK1。
這一發(fā)現(xiàn)令人驚愕和費(fèi)解，研究人員花了近5年時(shí)間，終于搞清楚TBK1這個(gè)“鎖簧”是如何工作的。
首先，位于ESCRT-I復(fù)合物中的TBK1并不影響MVB的超微結(jié)構(gòu)和正常生理功能，但TBK1的多寡及其激酶活性的高低與HIV-1出芽速度成反比。更有意思的是，TBK1對(duì)病毒出芽的調(diào)節(jié)功能，只針對(duì)攜帶PTAP“鑰匙”的HIV-1，MLV、EIAV均不受其控制。
更重要的是，TBK1對(duì)HIV-1出芽速度的控制，并不依賴于其激活干擾素等抗病毒信號(hào)通路，而是通過特異的磷酸化VPS37C實(shí)現(xiàn)的。因此，這項(xiàng)研究揭示了天然免疫調(diào)控激酶TBK1在抗病毒過程中的一個(gè)全新功能，即除了產(chǎn)生干擾素之外，TBK1還可能直接參與到病毒復(fù)制周期中。
該研究還提出許多基礎(chǔ)研究與臨床治療關(guān)心的問題，例如在HIV-1感染的細(xì)胞中，位于ESCRT-I復(fù)合物中的TBK1激酶活性是如何被啟動(dòng)的，以及人們?nèi)绾卫肨BK1在ESCRT中的抑制活性，實(shí)現(xiàn)或者輔助抗病毒治療等。
該項(xiàng)研究得到了生物物理所研究員高光俠、美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校教授程根宏、北卡羅來納大學(xué)教授蘇立山的合作支持。該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和中科院的資助。（丁佳）
《科學(xué)時(shí)報(bào)》 (2011-2-25 A1 要聞)
