近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)/羅爽團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的2,3-二烷基吲哚區(qū)域選擇性合成方法。相關(guān)研究以“Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to in Situ Formed Aldimine”為題發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025,e202501582.）上。該研究通過巧妙設(shè)計(jì)芳基乙烯取代異腈作為起始原料，在Pd-H催化體系下實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的2,3-二烷基吲哚構(gòu)建。

2,3-二烷基吲哚廣泛存在于各類天然產(chǎn)物及生物活性藥物分子當(dāng)中。然而，在眾多的吲哚合成方法中，相較于芳基取代的吲哚，區(qū)域選擇性合成2,3-二烷基吲哚則要困難得多。例如，經(jīng)典的Fisher吲哚合成在使用非對(duì)稱的酮作為底物時(shí)，常面臨區(qū)域選擇性的問題，導(dǎo)致產(chǎn)物難以分離。Larock吲哚合成雖然在一定程度上解決了區(qū)域選擇性的問題，但僅限于炔烴兩端的取代基位阻差異較大的情況下，并會(huì)使位阻較大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基啟動(dòng)，可區(qū)域選擇性構(gòu)建2,3-二烷基吲哚，但自由基前體的種類往往較為局限。因此開發(fā)新型的2,3-二烷基吲哚的區(qū)域選擇性合成方法仍然十分迫切。

針對(duì)這一挑戰(zhàn)，朱強(qiáng)/羅爽團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的催化策略：利用Pd-H催化劑，通過異腈與烯烴的順序插入形成烷基鈀中間體INT-1，并在富電子雙膦配體的作用下促使亞烷基鈀發(fā)生1,2-遷移，最終經(jīng)過質(zhì)子解離和去質(zhì)子化形成相應(yīng)的2,3-二烷基吲哚。

該方法優(yōu)勢顯著，具有高區(qū)域選擇性，僅生成目標(biāo)產(chǎn)物，未見其它區(qū)域異構(gòu)體；具有優(yōu)異的底物適應(yīng)性，適用于多種鏈狀和環(huán)狀烯基取代芳基異腈；具有良好的產(chǎn)率，收率達(dá)到20-98%，克級(jí)制備時(shí)仍保持75%的高收率；具有廣泛的應(yīng)用潛力，可實(shí)現(xiàn)色氨酸類似物、¹³C標(biāo)記吲哚及烷基環(huán)化吲哚的高效合成。通過同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論（DFT）計(jì)算，深入闡明了該反應(yīng)的機(jī)制，首次揭示了烷基鈀物種發(fā)生1，2遷移的獨(dú)特過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了過渡金屬催化的反應(yīng)模式認(rèn)知，更為吲哚類化合物的后續(xù)修飾與應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。

廣州健康院朱強(qiáng)研究員和羅爽研究員為該論文的共同通訊作者，2022級(jí)博士研究生程思迪為第一作者。該項(xiàng)目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金以及廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。

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圖1?構(gòu)建2,3-二烷基吲哚的主要策略