近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（以下簡稱“廣州健康院”）聯(lián)合廣州國家實(shí)驗(yàn)室，在Science Advances上發(fā)表了題為“SARS-related coronavirus S-protein structures reveal synergistic RBM interactions underpinning high-affinity human ACE2 binding”的研究論文。研究報(bào)道了多個蝙蝠SARS樣冠狀病毒（SARS-related coronavirus,?SARSr-CoV）刺突蛋白（S蛋白）的結(jié)構(gòu)特征，并揭示SARSr-CoV?S蛋白與人ACE2受體的高親和力結(jié)合源于S蛋白受體結(jié)合區(qū)域多位點(diǎn)的協(xié)同相互作用。

非典（SARS-CoV）和新冠（SARS-CoV-2）病毒的爆發(fā)對公共衛(wèi)生構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)。目前，在蝙蝠體內(nèi)已檢測到多種SARSr-CoV，它們與SARS-CoV和SARS-CoV-2同屬冠狀病毒科沙貝病毒亞屬。沙貝病毒的跨物種傳播風(fēng)險(xiǎn)，可能對公共衛(wèi)生安全構(gòu)成威脅。SARS-CoV和SARS-CoV-2均高親和力結(jié)合人ACE2，而許多蝙蝠SARSr-CoV?S蛋白結(jié)合人ACE2受體的親和力較弱，甚至完全不結(jié)合。例如，蝙蝠SARSr-CoV?BtKY72僅能結(jié)合特定蝙蝠ACE2受體，而無法與人ACE2結(jié)合。然而，尚不清楚這些不結(jié)合或弱結(jié)合人ACE2的病毒是否有可能通過受體結(jié)合轉(zhuǎn)換獲得對人ACE2的高親和力。這一問題的解答對評估蝙蝠SARSr-CoV的跨物種傳播潛力至關(guān)重要。

研究人員解析了來自不同地域的8株SARSr-CoV毒株的S蛋白冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果顯示，這8個S蛋白均呈現(xiàn)非常緊致的“鎖定型”融合前構(gòu)象，這與SARS-CoV和SARS-CoV-2?的S蛋白在受體結(jié)合域（receptor binding domain, RBD）內(nèi)呈現(xiàn)“打開-關(guān)閉”狀態(tài)動態(tài)切換的多構(gòu)象特征形成鮮明對比?；谶@8個S蛋白的結(jié)構(gòu)，研究人員分類出3種具有不同結(jié)構(gòu)和受體結(jié)合特征的RBD類型。

將解析的蝙蝠SARSr-CoV BtKY72 RBD與蝙蝠ACE2的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，與已報(bào)道的新冠病毒和非典病毒RBD與人ACE2的復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，研究人員鑒定了BtKY72 RBD上四個ACE2受體結(jié)合的關(guān)鍵功能區(qū)域（大環(huán)、片層、錨定環(huán)和小環(huán)）。通過分子互作實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該四個功能區(qū)域在受體結(jié)合過程中表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)：單一功能區(qū)域的有利相互作用只能有限增強(qiáng)人ACE2受體結(jié)合，但3-4個ACE2結(jié)合功能區(qū)域同時具有有利相互作用時，BtKY72病毒的S蛋白可獲得與SARS-CoV和SARS-CoV-2相當(dāng)?shù)娜?/span>ACE2受體高親和力。

綜上所述，本研究首次揭示了沙貝病毒表面刺突蛋白高親和力結(jié)合人受體蛋白ACE2的機(jī)制。研究還發(fā)現(xiàn)，很大部分蝙蝠SARSr-CoV RBD中ACE2受體結(jié)合關(guān)鍵功能區(qū)域有部分缺失，導(dǎo)致這些病毒獲得人ACE2高親和力具有一定的遺傳屏障。該研究結(jié)果將有助于早期識別潛在的高風(fēng)險(xiǎn)病毒，預(yù)防病毒溢出風(fēng)險(xiǎn)。

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沙貝病毒刺突蛋白受體結(jié)合域中多區(qū)域相互作用的協(xié)同是高親和力結(jié)合人ACE2受體的分子基礎(chǔ)