近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等機構在Cell Reports Medicine發(fā)表題為“CD4⁺?anti-TGFβ CAR T cells and CD8⁺?conventional CAR T cells exhibit synergistic antitumor effects”的研究論文。該研究首次證實CD4⁺靶向TGFβ的CAR-T細胞（T28zT2 T細胞）與CD8⁺靶向GPC3或MSLN的CAR-T細胞聯(lián)合應用具有協(xié)同抗腫瘤效應，為實體瘤免疫治療提供了全新策略，并同步啟動針對肝癌和胰腺癌等實體瘤的相關臨床研究（NCT03198052）。

TGFβ1是腫瘤微環(huán)境中的關鍵抑制性因子，可抑制CD4⁺?T細胞、CD8⁺?T細胞及NK細胞的效應功能。然而，TGFβ1也能夠通過促進CD8⁺?T細胞重編程為組織駐留記憶T細胞（Trm細胞），增強其續(xù)存和定植能力。這表明TGFβ信號具備高度的亞群依賴性，即可作為抑制性因子，也能通過特定途徑重塑T細胞功能。

研究團隊研發(fā)了一款新型靶向TGFβ的CAR-T細胞（T28zT2 T細胞），通過中和TGFβ信號逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，并展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤潛力。研究發(fā)現(xiàn)，CD4⁺?T28zT2細胞在TGFβ1刺激下可在血液和腫瘤中長期存活，并分泌Granzyme B和IFN-γ直接殺傷腫瘤；而CD8⁺?T28zT2 T細胞則未顯示同等抗腫瘤效應。進一步分析表明，腫瘤浸潤的CD4⁺?T28zT2細胞高表達TCF-1、IL7R和CXCR3，呈現(xiàn)記憶樣T細胞特征，同時上調(diào)NKG2D并降低PD-1/LAG3等耗竭標志物，顯著增強其抗腫瘤活性。此外，CD4⁺?T28zT2細胞能夠重塑腫瘤微環(huán)境，協(xié)同增強靶向GPC3或MSLN的CD8⁺?CAR-T細胞的抗腫瘤能力，呈現(xiàn)倍增效應。

機制研究揭示，CD4⁺?T28zT2細胞通過阻斷TGFβ1誘導的線粒體分裂和膜電位抑制維持效應功能，同時通過CXCR3高表達促進腫瘤浸潤，NKG2D的上調(diào)則精準遞送殺傷因子以避免全身毒性。基于這一突破，團隊已啟動相關臨床研究（NCT03198052），旨在評估“CD4⁺靶向TGFβ CAR-T聯(lián)合CD8⁺靶向MLSN或GPC3 CAR-T”治療惡性實體腫瘤的安全性和有效性。該療法有望突破目前實體瘤CAR-T細胞療法響應率低、復發(fā)率高的瓶頸，推動CAR-T細胞療法在實體瘤領域的臨床轉(zhuǎn)化。

廣州健康院李鵬研究員為論文的唯一通訊作者。中國科學院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學與健康創(chuàng)新中心鄭迪威博士、廣州健康院秦樂副研究員為共同第一作者。研究項目得到了國家重點研發(fā)計劃、國自然以及GIBH自主部署項目等經(jīng)費的支持。

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圖1?CD4⁺靶向TGFβ CAR-T細胞具備殺傷癌細胞和協(xié)同抗癌雙重作用