研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用高通量空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，對(duì)小鼠從胚胎第12.5天（E12.5）到出生后（P0）的肺發(fā)育過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)描繪。通過(guò)這一技術(shù)，研究人員能夠精準(zhǔn)地分析基因在空間和時(shí)間上的表達(dá)模式，從而揭示肺發(fā)育過(guò)程中的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制。研究揭示了肺氣道沿近端-遠(yuǎn)端軸的發(fā)育過(guò)程，不同區(qū)域展現(xiàn)出獨(dú)特的基因表達(dá)模式。近端（靠近氣管）區(qū)域中，Sox2和Foxj1基因表達(dá)豐富；而在遠(yuǎn)端（靠近肺泡）區(qū)域，Sox9和Etv5基因則更為突出。這一發(fā)現(xiàn)有助于理解氣道發(fā)育的空間特異性調(diào)控機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)不同的肺泡生態(tài)位（D2和D7），它們處于不同的發(fā)育狀態(tài)。其中，D2生態(tài)位以Angpt2和Epha3基因的高表達(dá)為標(biāo)志，表現(xiàn)出更高的成熟度，并在出生時(shí)的肺泡發(fā)育成熟中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了肺泡發(fā)育過(guò)程中的異質(zhì)性，為深入理解肺泡成熟的調(diào)控提供了線索。研究團(tuán)隊(duì)鑒定了驅(qū)動(dòng)肺發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如，F(xiàn)oxa1在近端氣道的發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，而Tbx2和Cux1則對(duì)于遠(yuǎn)端氣道和肺泡成熟至關(guān)重要。這些轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精確地指導(dǎo)肺發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞分化和組織形成。

在更成熟的肺泡生態(tài)位中，VEGF、ANGPT和EPHA等信號(hào)通路高度活躍。這些信號(hào)通路在肺泡成熟和血管生成中發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)為理解肺發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞間通訊和微環(huán)境調(diào)控提供了重要依據(jù)。這一詳細(xì)的分子圖譜為理解人類肺發(fā)育提供了重要的研究基礎(chǔ)，并可能為治療呼吸系統(tǒng)疾病帶來(lái)新的治療策略。通過(guò)比較小鼠和人類肺中的空間基因表達(dá)模式，研究人員識(shí)別了物種保守和特異性的基因表達(dá)特征。這一比較分析有助于發(fā)現(xiàn)治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病的新靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)針對(duì)性的治療手段提供了科學(xué)依據(jù)。

廣州健康院/中國(guó)科技大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生孟小高、廣州實(shí)驗(yàn)室李文佳為本文的共同第一作者。研究項(xiàng)目得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)自然以及GIBH自主部署項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的支持。

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圖1?該研究利用高通量空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)繪制小鼠胚胎期主要階段到出生后P0天的時(shí)空分子圖譜，突出了肺發(fā)育的

分子軌跡、近端和遠(yuǎn)端氣道發(fā)育的空間模式、肺泡發(fā)育的生態(tài)位異質(zhì)性和肺發(fā)育中的信號(hào)通路調(diào)控。