近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永研究員團隊在Nature旗下國際學術期刊Acta Pharmacologica Sinica發(fā)表題為“Discovery and pharmacological characterization of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives as RORγ inverse agonists against prostate cancer”的研究論文，報道了針對新靶點RORγ的新骨架反向激動劑及其抗前列腺癌活性和作用機制。

前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是男性發(fā)病率和致死率都極高的惡性腫瘤，雄激素受體（Androgen receptor，AR）信號通路在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。AR基因擴增、突變和剪切體表達等使得前列腺癌治療面臨耐藥難題。如何開發(fā)新靶點并發(fā)展候選藥物克服臨床耐藥是該領域亟需解決的關鍵問題。本課題組前期研究發(fā)現（Nature Medicine，2016）核受體RORγ是調控AR表達的關鍵驅動因子，可作為前列腺癌治療新靶標，靶向RORγ可為臨床耐藥治療提供新的策略。

本研究大體分為三部分，首先采用熱轉移實驗（Thermal Shift assay，TSA）篩選獲得苗頭化合物，隨后結合計算機輔助藥物設計技術和藥物化學中的結構優(yōu)化策略，采用TSA和Luciferase（熒光素酶）報告基因實驗等方法評估化合物在RORγ上的活性，隨后開展了抗前列腺癌的活性及機制研究。

通過系統(tǒng)的構效關系研究和生物活性評價，該團隊獲得了兩個高活性、高選擇性的具有1,2,3,4-四氫喹啉母核結構的新穎RORγ反向激動劑XY039和XY077。XY039（IC50?= 550?nM,?ΔTm?= 8.1 °C）和XY077（IC50?= 4?nM,?ΔTm?= 10.2 °C）均可顯著抑制RORγ的轉錄活性，增強RORγ-LBD的熱穩(wěn)定性，對RORγ表現出優(yōu)秀的選擇性。在體外，XY039和XY077可有效抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成，阻止前列腺癌細胞的遷移和誘導前列腺癌細胞的凋亡，同時可有效抑制前列腺癌細胞中AR和AR調控的下游基因的表達。在22Rv1細胞構建的小鼠異種移植前列腺癌模型中，XY039和XY077可有效抑制腫瘤的生長。

該研究進一步闡明了RORγ可通過調控AR信號通路在前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用，進一步表明了RORγ是前列腺癌治療的潛在靶點。該研究也為前列腺癌及其耐藥治療提供了一類有前景的候選藥物。同時，該研究也為后續(xù)RORγ反向激動劑的開發(fā)提供了重要借鑒。

許永課題組吳錫山副研究員、博士生羅小雨為該論文的第一作者，張巖副研究員、許永研究員、吳錫山副研究員為共同通訊作者。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中科院STS項目、廣東省基礎與應用基礎研究項目，廣州市科技計劃項目，廣東省“一帶一路”聯合實驗室基金，中國博士后科學基金，廣東省博士后專項基金的支持。

論文鏈接

研究發(fā)現靶向RORγ的抗前列腺癌候選藥物