新冠病毒具有較強(qiáng)的免疫逃逸能力，小分子藥物是抗擊新冠感染的選擇之一。來(lái)瑞特韋片(Leritrelvir，研究代號(hào)：RAY1216)是國(guó)內(nèi)首款無(wú)需聯(lián)用利托那韋靶向新冠病毒主要蛋白酶（Main protease，M^pro）的小分子化學(xué)藥物，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院合作對(duì)該藥物抗病毒機(jī)制、抗病毒活性及藥代性質(zhì)進(jìn)行多角度、全方位研究，揭示其多方面亮點(diǎn)。研究成果以“Preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 Mpro?inhibitor RAY1216 with improved pharmacokinetics compared to nirmatrelvir”為題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Nature Microbiology（《自然-微生物學(xué)》）。

研究揭示RAY1216在體內(nèi)外的抗病毒實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出與輝瑞奈瑪特韋（Nirmatrelvir (PF-07321332)相當(dāng)水平的抗病毒藥效。RAY1216對(duì)SARS-CoV-2多種變異株均顯示出良好的抗病毒活性，半數(shù)效應(yīng)劑量（EC₅₀）均處于納摩爾級(jí)別，能夠有效抑制多種新冠變異株在Vero E6細(xì)胞中的增殖復(fù)制，顯著降低病毒滴度水平。在K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，來(lái)瑞特韋的治療不僅有效地提高感染小鼠的生存保護(hù)率，也顯著降低了其肺部病毒載量，減緩了由病毒感染導(dǎo)致的體重減輕，改善了感染肺損傷病理變化的表征。研究還利用復(fù)制子方法驗(yàn)證了RAY1216對(duì)于目前對(duì)PF-07321332強(qiáng)耐藥的主蛋白酶突變體L50F+E166V仍然保持一定的抑制作用（EC₅₀=233±4 nM）。

研究團(tuán)隊(duì)還在大鼠和小鼠模型上進(jìn)行了來(lái)瑞特韋的藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試，在口服灌注或注射且不聯(lián)用利托納韋的情況下，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明RAY1216具有優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。RAY1216在體內(nèi)的藥物血漿暴露量高于對(duì)照藥物PF-07321332，體內(nèi)清除率低，代謝半衰期長(zhǎng)，其優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)表現(xiàn)為其在臨床上的單藥使用提供了有力的科學(xué)證據(jù)。

研究在原子結(jié)構(gòu)和化學(xué)動(dòng)力學(xué)上明確了RAY1216抑制主蛋白酶的機(jī)制。團(tuán)隊(duì)通過(guò)酶活抑制動(dòng)力學(xué)分析測(cè)得RAY1216對(duì)SARS-CoV-2的主蛋白酶的抑制常數(shù)（K_i）為8.4 納摩爾，藥物在靶點(diǎn)的停留時(shí)間至少為104分鐘，遠(yuǎn)長(zhǎng)于輝瑞PF-07321332的9分鐘。研究解析了RAY1216-主蛋白酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，確證了RAY1216的酮酰胺彈頭以共價(jià)方式結(jié)合在主蛋白酶催化位點(diǎn)145位的半胱氨酸上。相對(duì)于輝瑞PF-07321332，RAY1216與主蛋白酶的相互作用更多，抑制復(fù)合物更加穩(wěn)定，使得其靶點(diǎn)停留時(shí)間更長(zhǎng)，抑制更徹底。這些數(shù)據(jù)充分解釋了RAY1216的抗病毒功能。

建立在以上臨床前的研究數(shù)據(jù)，RAY1216完成了1-3期臨床試驗(yàn)，在2023年3月獲批以單藥來(lái)瑞特韋片（商品名：樂(lè)睿靈）上市用于新冠感染的治療。

論文通訊作者是廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州呼吸健康研究院、呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、廣州實(shí)驗(yàn)室鐘南山院士和楊子峰教授，中國(guó)科學(xué)院廣州健康院熊曉犁研究員等。廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司、中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）陳小新博士，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院與中國(guó)科學(xué)院廣州健康院聯(lián)合培養(yǎng)碩士生黃曉東、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院馬欽海副研究員，美國(guó)麻省BioKin公司Petr Kuzmi?博士為論文的第一作者。研究獲得廣州實(shí)驗(yàn)室陳新文研究員與陳繼征研究員團(tuán)隊(duì)，中國(guó)科學(xué)院廣州健康院劉勁松研究員與許永研究員團(tuán)隊(duì)等大力合作支持。該研究成果得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。研究的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)在上海光源BL19U1和BL10U2線站獲得，線站為蛋白晶體衍射數(shù)據(jù)的收集提供了大力的支持 。

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來(lái)瑞特韋的作用機(jī)制、抗病毒效果及藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)