近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強/羅爽課題組通過鈀催化的七元環(huán)腙衍生物與溴（氯）化芐進行反應，對映選擇性地合成了多種固有手性的三苯并輪烯衍生物。相關(guān)研究成果以“Inherently Chiral 9-Benzylidene-9H-tribenzo[a,c,e][7]annulene: Enantioselective Synthesis and Application as a Ligand Platform”為題發(fā)表在Chem Catalysis上。

　　手性是很大比例分子的基本幾何特性，手性分子廣泛應用于藥物、農(nóng)藥和功能材料。造成分子具有手性的因素通常包括手性中心、手性軸和手性平面等分子局部的結(jié)構(gòu)特征，也有像螺旋結(jié)構(gòu)這樣的分子整體結(jié)構(gòu)特征。德國化學家B hmer在深入研究杯[4]芳烴的手性現(xiàn)象后，于1994年提出了固有手性的概念（J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1994, 19, 17-39）。“固有手性”用于描述除上述常見手性因素以外的另一種分子整體的結(jié)構(gòu)特征，即具有一定剛性的曲面分子。除了杯[4]芳香烴之外，固有手性還存在于一些直觀上無手性的中等大小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中。例如，四鄰亞苯是一個由四個鄰位連接的苯環(huán)組成的八元多芳烴，具有獨特的鞍狀構(gòu)象，其異構(gòu)體之間具有極高的轉(zhuǎn)化能壘（ G約80千卡/摩爾）（圖1）。

　　在過去的幾十年里，人們對中心手性、軸向手性、平面手性和螺旋手性的研究非常深入，取得了許多優(yōu)異的成果。但是，人們對固有手性分子的手性特征，不對稱合成研究，以及它們在生物活性及光學材料等方面的應用卻遠遠落后。這是因為固有手性中環(huán)分子的非平面但穩(wěn)定的構(gòu)象通常被忽略，它們被常常視為非手性的平面分子；或者即使認為它們具有非平面的構(gòu)象，也認為這些構(gòu)象是動態(tài)的，不穩(wěn)定的。朱強/羅爽團隊在成功實現(xiàn)兩類氮雜八元環(huán)固有手性化合物的不對稱合成以后，再次實現(xiàn)了對更具挑戰(zhàn)性的全碳七元環(huán)，即固有手性三苯并輪烯衍生物的不對稱合成。在這項研究中，研究人員通過鈀催化的七元環(huán)腙衍生物為卡賓前體與芐基溴進行反應，在溫和的條件下，高產(chǎn)率、優(yōu)異對映選擇性地合成了多種固有手性的三苯并輪烯衍生物。密度泛函理論計算揭示了在這一過程中決定立體化學的步驟是通過卡賓遷移插入和 -氫消除形成外環(huán)雙鍵，通過不對稱的 -氫消除來控制產(chǎn)物的手性。這種只通過 -氫消除而產(chǎn)生手性的例子非常罕見(圖2)。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)從其中一個固有手性產(chǎn)物衍生出的手性膦配體1在不對稱的Tsuji-Trost反應和1,4-加成反應中表現(xiàn)出卓越的催化性能，表明固有手性的三苯并輪烯衍生物是設(shè)計新手性配體和催化劑的優(yōu)秀骨架(圖3)。再次證明了長期被忽視的固有手性可以在不對稱合成乃至更多的領(lǐng)域大有可為。

　　綜上，朱強/羅爽課題組實現(xiàn)了對三苯并輪烯衍生物的首次催化和高度對映選擇性合成。在溫和條件下，以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性獲得了多種固有手性的三苯并輪烯衍生物。從這一剛性和固有手性的結(jié)構(gòu)衍生出的手性膦配體1被證明是一類優(yōu)秀的手性配體。密度泛函理論（DFT）計算確認了反應機制，同時也闡明了觀察到的對映選擇性的起源。

　　該論文的第一作者是2021級博士研究生王希龍，通訊作者是朱強研究員和羅宇博士。羅爽研究員為該論文的DFT計算部分提供了支持，2019級碩士王潮琴對該課題做了初始探索。該研究得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、廣西自然科學基金等項目的支持。

       論文鏈接

圖1. 不對稱合成八元、七元環(huán)固有手性骨架進展

圖2. 鈀催化不對稱合成三苯并輪烯衍生物

圖3.三苯并輪烯衍生物作為手性配體的應用