近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院吳東海團隊、許永團隊與澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織Craig L. Francis團隊共同在European Journal of Medicinal Chemistry期刊上發(fā)表了題為“1-Benzyloxy-5-phenyltetrazole derivatives highly active against androgen receptor-dependent prostate cancer cells”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)一類1-芐氧基-5-苯基四氮唑衍生物可以有效降低雄激素受體及其變異體AR-V7的表達，抑制去勢抵抗性前列腺癌細(xì)胞和異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤的生長。

　　前列腺癌是嚴(yán)重威脅全球男性健康的第二大癌癥。前列腺癌患者在治療過程中會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，形成去勢抵抗性前列腺癌，這為臨床的治療增加了難度。前列腺癌細(xì)胞的存活和生長依賴雄激素-雄激素受體信號（androgen-androgen receptor，AR）的持續(xù)激活。在去勢抵抗性前列腺中更是出現(xiàn)了雄激素受體突變、雄激素受體剪切變異體（AR-V7）激活、雄激素受體轉(zhuǎn)錄增多和雄激素受體共調(diào)節(jié)因子表達增加等問題，這也是前列腺癌產(chǎn)生耐藥的原因。迄今為止，靶向雄激素-雄激素受體信號通路是去勢抵抗性前列腺癌最主要的治療方式。因此，基于雄激素-雄激素受體信號通路進行藥物開發(fā)具有重要臨床意義。

　　在本課題中，研究人員利用前列腺癌細(xì)胞系22Rv1（雄激素依賴性生長，高表達AR和AR-V7）和PC3（雄激素非依賴性生長）篩選了澳大利亞CSIRO 的25000個小分子化合物，并獲得了具有1-芐氧基-5-苯基四氮唑類母核結(jié)構(gòu)的苗頭化合物。結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化后，研究人員對一系列1-芐氧基-5-苯基四氮唑衍生物和類似物進行了生物活性評估。結(jié)果表明，活性最好的化合物在22Rv1細(xì)胞上的IC50<50nM。先導(dǎo)化合物既可以下調(diào)雄激素受體和其變異體AR-V7的蛋白表達，又能調(diào)控雄激素受體信號通路相關(guān)基因的表達。先導(dǎo)化合物可以有效抑制22Rv1異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤生長，抑瘤率約為53%。該研究為臨床治療前列腺癌藥物的開發(fā)提供了潛在的候選化合物。相關(guān)研究成果在2022年2月25日申請1項專利（202210177099.7）。

　　中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院吳東海課題組博士后趙世亭為論文第一作者；澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織Craig L. Francis教授、中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永研究員、吳東海研究員為共同通訊作者。該研究得到了CSIRO-CAS國際合作項目、廣州國際合作項目、中國國家重點研發(fā)計劃和中國科學(xué)院重點國際合作項目等的資助。

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圖注：先導(dǎo)化合物Compound 1的結(jié)構(gòu)（左上）；先導(dǎo)化合物Compound 1抑制22Rv1細(xì)胞AR和AR-V7的蛋白表達（右上）；先導(dǎo)化合物Compound 1抑制22Rv1異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤生長（下）