近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強/羅爽課題組利用平行動力學拆分的策略，通過鈀催化的對映體選擇性環(huán)酰亞胺化反應，“一鍋法”合成了兩種不同骨架類型的含有季碳手性中心的雜環(huán)化合物。相關研究成果以“Parallel Kinetic Resolution through Palladium-Catalyzed Enantioselective Cycloimidoylation: En Route to Divergent N-Heterocycles Bearing a Quaternary Stereogenic Center”為題發(fā)表在ACS Catal.上。

　　獲得手性化合物的單一對映異構體最常見的途徑是對非手性底物的不對稱催化轉化，對映選擇性地產生手性因素。另一種主要途徑是把已經含有手性因素的外消旋體混合物轉化為單一的對映異構體產物。這一途徑可以通過以下三種策略實現：動力學拆分（KR）；動態(tài)動力學拆分（DKR）；和平行動力學拆分（PKR）。KR是利用兩種對映異構體底物在同一個不對稱催化條件下轉化為產物的速率不同(k1 >> k2 或 k2 >> k1)，最理想的情況是50%的一種構型的底物完全轉化為單一構型的產物，而50%的另一種構型的底物完全不反應且能被回收。事實上隨著反應的進行，“劣勢”構型反應底物的相對濃度不斷增加，它也會參與反應，導致“有害”構型的產物生成，從而降低產物的對映選擇性。而DKR策略有效克服了KR的缺點，即不斷富集的“劣勢”構型反應底物可以不斷地發(fā)生消旋化，部分轉化為“優(yōu)勢”底物，進而不斷地生成目標構型的產物。理想情況下，外消旋體底物可以通過DKR可以100%轉化為單一構型的產物，但是前提是兩種構型的底物在反應條件下可以快速互變(k1 >> k2 且 k3 >> k2)。為了克服KR和DKR的固有限制, Vedejs和Chen于1997年引入了另一種叫做平行動力學拆分(PKR）的策略，即兩種對映體底物分別沿兩條不同的反應路徑，以相同或接近的速率轉化 (k1≈k3且k1 >> k4 且 k3>> k2)，得到單一對映異構體的兩種產物。在一種不對稱反應條件下，既要實現化學選擇性又要實現對映選擇性調控，即兩種底物兩種產物四條反應路線的調控是一個巨大的挑戰(zhàn)。PKR策略的另一個挑戰(zhàn)是，所得到的兩種產物一般結構類似，從而造成產物分離非常困難，因此實用性好的PKR反應并不多見（圖1）。

　　盡管已經有一些成功的PKR的例子，但是產物結構不同并可以通過柱層析分離的報道并不多見。2003年，Fu報道了一種新的銠催化的C-H活化炔鏈上的醛，然后與炔進環(huán)化，以良好產率和對映選擇性合成了底物范圍有限的環(huán)丁烷酮和環(huán)戊烯酮。Tanaka等人使用類似的底物和異氰酸酯發(fā)生分子間[4+2]環(huán)加成，得到了庚酰胺和環(huán)戊烯酮的對映選擇性衍生物。2017年，Cramer通過PKR反應合成兩種獨特的氮雜環(huán)骨架，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷和含季立體生成中心的1H-異吲哚。但是，在這些反應中，底物的適用范圍比較窄。此外，含有季碳立體中心的雜環(huán)廣泛存在于天然產物、藥物和農藥中，然而，對它們的對映選擇性合成是一項具有挑戰(zhàn)性的任務（圖2）。

　　朱強/羅爽課題組在前期工作的基礎上開發(fā)了第一例鈀催化對映選擇性C(sp2)-H酰亞胺化的平行動力學拆分反應。研究以外消旋的異腈為起始原料，同時生成具有季碳立體中心的二氫異喹啉和1H異吲哚。該反應可以耐受多種類型的底物，可在溫和條件下順利進行反應。由這種PKR的策略構建的五元環(huán)和六元環(huán)兩種產物可以很容易地通過柱色譜分離，這使得該平行動力學拆分變得非常實用。作者還進行了DFT計算，以探索反應機理和對映選擇性的來源（圖3）。

　　該論文的第一作者是博士研究生王希龍，通訊作者是朱強研究員、羅爽副研究員。該研究得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金等項目的支持。

圖1. 動力學拆分、動態(tài)動力學拆分和平行動力學拆分

圖2. 對映體選擇性PKR構建不同環(huán)的骨架

圖3. 鈀催化的對映選擇性C(sp²)-H酰亞胺化能量分布圖 (簡化版)

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