研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了靶向PD-L1的CSR分子CARP，由于其不含有CD3ζ鏈，因此CARP-T細(xì)胞不具有腫瘤殺傷活性。隨后，研究團(tuán)隊(duì)在體外和腫瘤人源化小鼠模型中證明了CARP-T細(xì)胞能夠提升CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，促進(jìn)中樞記憶樣CAR-T細(xì)胞的分化，同時(shí)降低CAR-T細(xì)胞IL5、IL10和IL13等Th2型細(xì)胞因子的分泌。相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)CARP分子能夠反式結(jié)合激活CAR-T細(xì)胞表面的PD-L1，導(dǎo)致CARP-T細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞間發(fā)生連接。單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)CARP-T細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞間的連接促進(jìn)了兩種細(xì)胞間CD70與CD27分子的交流，而CD70-CD27信號(hào)通路進(jìn)一步促進(jìn)了中樞記憶樣CAR-T細(xì)胞的分化和降低了Th2類細(xì)胞因子的分泌，最終提升了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)此類細(xì)胞間交流并不局限于靶向PD-L1的CSR-T細(xì)胞，靶向CD19的CSR-T細(xì)胞同樣能夠提升共表達(dá)CD19分子CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。該研究結(jié)果表明，CSR分子反式結(jié)合CAR-T細(xì)胞表面靶抗原后可通過CD70-CD27信號(hào)通路提升CAR-T細(xì)胞的療效和持久性。目前，該項(xiàng)研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，而臨床轉(zhuǎn)化與成果落地是一條漫長(zhǎng)且艱辛的路，需要科學(xué)家們不斷為之奮斗。

　　該研究工作主要由廣州健康院秦樂博士完成，廣州健康院李鵬研究員和廣州實(shí)驗(yàn)室Jean Paul Thiery為本文通訊作者。該研究成果得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省重大新藥開發(fā)等項(xiàng)目的支持。

　　靶向CAR-T細(xì)胞表面抗原的CSR-T細(xì)胞經(jīng)CD70-CD27信號(hào)通路提升CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性概念圖

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