干細(xì)胞全能性對理解哺乳動物早期胚胎發(fā)育及再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cells，簡稱為ES細(xì)胞）向胚外組織發(fā)育的潛能有限，不具備全能性，在模擬早期胚胎發(fā)育及再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用等方面具有局限性。北京大學(xué)鄧宏魁教授團(tuán)隊和香港大學(xué)劉澎濤教授團(tuán)隊于2017年報道了通過小分子化合物將傳統(tǒng)ES細(xì)胞誘導(dǎo)成為兼具胚內(nèi)及胚外發(fā)育潛能的類全能性干細(xì)胞，并將其命名為擴(kuò)展?jié)撃芨杉?xì)胞（Extended pluripotent stem cells 或Expanded potential stem cells，簡稱為EPS細(xì)胞）。EPS細(xì)胞為組織再生提供了重要的種子細(xì)胞，具有重要的應(yīng)用價值。然而，調(diào)控EPS細(xì)胞擴(kuò)展?jié)撃苄缘姆肿訖C(jī)制仍不清楚。 

　　北京時間4月16日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院姚紅杰研究員課題組在《核酸研究》（Nucleic acids research）上以“突破性研究論文”（Breakthrough Article）形式在線發(fā)表了題為YY1 safeguard multidimensional epigenetic landscape associated with extended pluripotency的研究論文。該研究揭示了陰陽因子YY1調(diào)控干細(xì)胞擴(kuò)展?jié)撃苄缘谋碛^遺傳新機(jī)制。 

　　研究人員繪制了ES細(xì)胞和EPS細(xì)胞的染色質(zhì)開放圖譜，發(fā)現(xiàn)YY1顯著富集在EPS細(xì)胞染色質(zhì)特異開放區(qū)域，暗示其對EPS細(xì)胞具有潛在的調(diào)控作用。研究人員發(fā)現(xiàn)YY1可以通過介導(dǎo)（Enhancer）與啟動子（Promoter）的相互作用維持EPS細(xì)胞特異基因的表達(dá)，包括Dnmt3l及Epas1等與胎盤發(fā)育相關(guān)基因。研究人員進(jìn)一步揭示敲降Yy1使DNA甲基化相關(guān)因子DNMT3A，DNMT3B及DNMT3L的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致EPS細(xì)胞的全基因組甲基化水平顯著降低。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)DNA甲基化水平的減弱促進(jìn)了DNA敏感結(jié)合蛋白CCCTC結(jié)合因子（簡稱CTCF）在這些區(qū)域的結(jié)合，并使CTCF在組蛋白H3K4me3去甲基化酶5C（Kdm5c）和組蛋白去乙酰酶6（Hdac6）基因上介導(dǎo)的EP相互作用增強(qiáng)，促進(jìn)Kdm5c和Hdac6的表達(dá)，并導(dǎo)致EPS細(xì)胞特異基因啟動子區(qū)域H3K4me3和H3K27ac的富集水平顯著減弱。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)敲降Yy1導(dǎo)致EPS細(xì)胞的基因表達(dá)模式接近于ES細(xì)胞，而過表達(dá)Yy1使部分EPS特異基因在ES細(xì)胞中表達(dá)。為了探究YY1是否可以調(diào)控EPS細(xì)胞的胚外發(fā)育潛能，研究人員進(jìn)一步利用體外胚外細(xì)胞分化系統(tǒng)結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)敲降Yy1使EPS細(xì)胞向胚外內(nèi)胚層（Extra-embryonic endoderm，XEN）樣細(xì)胞的衍生能力減弱，揭示YY1是EPS細(xì)胞維持胚外發(fā)育潛能所必需的因子。 

　　該研究揭示了YY1在調(diào)節(jié)表觀遺傳crosstalk中發(fā)揮著極其重要的作用，并闡明YY1通過調(diào)控DNA甲基化和組蛋白修飾的二維層面和染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的三維層面，進(jìn)而調(diào)控EPS細(xì)胞的特性和分化潛能。 

　　姚紅杰研究員課題組的董曉濤博士及博士研究生郭蓉為該文章的并列第一作者。姚紅杰研究員為該文章的通訊作者。該研究得到了北京大學(xué)鄧宏魁教授和徐君研究員的大力幫助。該研究成果得到了國家重點研發(fā)計劃、國家杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金重點項目和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項等項目的資助。  

　　論文鏈接

YY1調(diào)控EPS細(xì)胞擴(kuò)展?jié)撃苄缘男聶C(jī)制

YY1是EPS細(xì)胞特性的捍衛(wèi)者