4月13日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組和浙江大學(xué)田梅課題組合作在誘發(fā)帕金森癥的臨床藥物氟桂利嗪的機制研究上取得進展，研究發(fā)現(xiàn)氟桂利嗪誘導(dǎo)線粒體功能障礙并特別減少大腦中的線粒體數(shù)目，被誘導(dǎo)細(xì)胞通過線粒溶酶體（mitolysosome），一種溶酶體包裹著線粒體的新型細(xì)胞器互作結(jié)構(gòu)，將線粒體排到細(xì)胞外，從而減少細(xì)胞中的線粒體總量，進而引發(fā)帕金森癥。該工作不僅發(fā)現(xiàn)帕金森癥中一條獨立于線粒體自噬外的全新線粒體質(zhì)量控制模式，而且建立了一種基于化合物且無需基因操作制備無線粒體細(xì)胞的新方法。相關(guān)成果以Mitolysosome exocytosis, a mitophagy-independent mitochondrial quality control in flunarizine-induced parkinsonism-like symptoms”（ 線粒溶酶體（mitolysosome）胞吐，氟桂利嗪誘發(fā)帕金森癥中不依賴于線粒體自噬的全新質(zhì)量控制）為題以長文Article發(fā)表在Science子刊《科學(xué)進展》（Science Advances）上。

　　帕金森癥這一衰老相關(guān)的退行性疾病極大的困擾著人們的健康和生活，隨著老齡化社會愈加嚴(yán)峻。與Parkinson這一名稱相關(guān)的PINK1-PARKIN介導(dǎo)的線粒體被自噬體吞噬而被清除，是帕金森癥的重要病因。而帕金森癥中，除了線粒體自噬外，是否還存在其他線粒體質(zhì)量控制途徑來清除線粒體，一直是一個謎。藥物誘發(fā)的帕金森癥(Drug-induced parkinsonism)是僅次于原發(fā)性帕金森癥的第二大帕金森癥。在誘發(fā)藥物當(dāng)中，氟桂利嗪（Flunarizine）和桂利嗪（Cinarizine），作為鈣離子通道抑制劑被廣泛用于治療眩暈、偏頭痛、癲癇、和外周血管疾病，誘導(dǎo)的帕金森癥占據(jù)著很高的比重。然而藥物誘導(dǎo)的帕金森癥的機制一直不清楚，制約著這類疾病的預(yù)防和治療。 

　　研究發(fā)現(xiàn)，氟桂利嗪可以誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生類帕金森癥的表型，具體表現(xiàn)在：轉(zhuǎn)棒試驗中的運動協(xié)調(diào)能力下降，礦場實驗中的運動路程降低和水迷宮實驗的學(xué)習(xí)記憶能力減退等。病理學(xué)研究表明紋狀體的多巴胺濃度下降。采用正電子發(fā)射斷層顯像和X射線斷層掃描（PET-CT）表明腦的葡萄糖攝入升高，蛋白印跡更是證實了腦而不是其它器官中線粒體總量出現(xiàn)了顯著下降。在人神經(jīng)前體細(xì)胞中，氟桂利嗪導(dǎo)致線粒體數(shù)目急劇下降，令人驚奇的是，3天后幾乎所有的線粒體影蹤全無。

　　“線粒體去哪兒了？”，圍繞這一現(xiàn)象，隨后的機制研究發(fā)現(xiàn)氟桂利嗪可以誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞中的線粒體與溶酶體通過一種直接融合的方式產(chǎn)生線粒溶酶體（mitolysosome），這一細(xì)胞器新型結(jié)構(gòu)。Mitolysosome，是本研究創(chuàng)造的英文新詞匯。這一過程不依賴線粒體自噬的參與，mitolysosome隨后通過VAMP2/STX4依賴的囊泡形式的外排，而導(dǎo)致了細(xì)胞中的線粒體總量的下降。作者通過基于全基因組范圍CRISPR/Cas9敲除篩選結(jié)合基于mito-GFP線粒體總量標(biāo)記進行了基因篩選并發(fā)現(xiàn)了調(diào)控這一過程的系列新基因。因為線粒體胞吐在病理生理環(huán)境中均發(fā)生，例如在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放線粒體在腦內(nèi)循環(huán)和轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)溶酶體依賴的新型線粒體胞吐途徑可能具有廣泛的生理病理意義。

　　值得一提的是，通過氟桂利嗪處理可以產(chǎn)生一種完全去除線粒體的哺乳動物細(xì)胞模型。作者在人、鼠的多種細(xì)胞中都進行了嘗試并獲得了成功，由此可以獲得完全不含線粒體的真核細(xì)胞。這種新型細(xì)胞模型有著廣闊的應(yīng)用前景：可以對帶有線粒體DNA突變的病人細(xì)胞的線粒體進行清除，結(jié)合線粒體傳遞技術(shù)矯正線粒體的遺傳缺陷；也可以直接通過這一不含線粒體干擾的新模型研究線粒體的新功能。

　　中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院副研究員包飛翔為該論文第一作者，劉興國研究員和浙江大學(xué)田梅教授（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院執(zhí)行院長）為該論文的共同通訊作者。本研究的帕金森癥表型部分與中山大學(xué)黎明濤教授團隊合作完成，線粒體自噬部分與南開大學(xué)陳佺教授團隊合作完成，并得到鄭州大學(xué)等多個團隊的合作。

　　研究獲得國家重點研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接

　　帕金森癥中線粒溶酶體（mitolysosome）胞吐新途徑