11月24日，Nature雜志社《細(xì)胞死亡&分化》（Cell Death & Differentiation）在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國/裴端卿/陳可實(shí)團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“MAP2K6 Remodels Chromatin and Facilitates Reprogramming by Activating Gatad2b-Phosphorylation Dependent Heterochromatin Loosening”（MAP2K6 通過激活 Gatad2b 磷酸化依賴性的異染色質(zhì)松散來重塑染色質(zhì)并促進(jìn)重編程）。該研究發(fā)現(xiàn)MAPK信號通路二級激酶MAP2K6，通過磷酸化Gatad2b來打開異染色質(zhì)，并且提高多能性基因啟動子區(qū)域的組蛋白乙酰化修飾，最終提高多能性基因的表達(dá)，促進(jìn)多能性的獲得。這一工作不僅揭示了MAP2K磷酸化介導(dǎo)的染色質(zhì)狀態(tài)在細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中的作用，而且發(fā)現(xiàn)了激酶起始磷酸化-乙?；牡鞍住斑f進(jìn)修飾”的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)新模式。 

　　細(xì)胞核中的染色質(zhì)分為常染色質(zhì)、異染色質(zhì)。常染色質(zhì)處于伸展?fàn)顟B(tài)，有轉(zhuǎn)錄活性，而異染色質(zhì)處于聚縮狀態(tài)，無轉(zhuǎn)錄活性，這兩者的相互轉(zhuǎn)換在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵。體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的過程必然在染色質(zhì)水平發(fā)生顯著重塑，因此是研究表觀遺傳調(diào)控的理想模型。通過這一模型，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞質(zhì)信號調(diào)控DNA甲基化，組蛋白甲基化，組蛋白乙?；?、乳酸化等細(xì)胞核表觀遺傳的系列全新模式。然而，激酶介導(dǎo)的磷酸化信號，作為細(xì)胞應(yīng)答外界的最重要信號，其在細(xì)胞核染色質(zhì)蛋白修飾中的作用，是一個(gè)亟待回答的科學(xué)問題。 

　　MAPK信號通路是一個(gè)三級級聯(lián)激酶系統(tǒng)，對細(xì)胞外界各種刺激有開關(guān)應(yīng)答式的反應(yīng)，它們參與并調(diào)控如細(xì)胞分化、凋亡、轉(zhuǎn)化及衰老等多種細(xì)胞生理病理活動。MKK蛋白屬于MAPK級聯(lián)系統(tǒng)的中心激酶，它們有雙重特征，既能被特異的上游激酶激活，又能激活特異的下游激酶，以保證信號傳導(dǎo)的精確性。在MAP2K1-7等7個(gè)二級激酶中僅MAP2K3和MAP2K6兩個(gè)激酶能解離異染色質(zhì)并高效促進(jìn)重編程。這兩個(gè)激酶結(jié)構(gòu)相似，功能相近，擁有共同的下級激酶P38，然而，盡管它們發(fā)揮異染色質(zhì)解離功能依賴于激酶活性，但并不是通過激活P38。通過磷酸化蛋白組學(xué)，鑒定出MAP2K6的一個(gè)新的磷酸化靶蛋白Gatad2b。 

　　Gatad2b是ATP依賴的染色質(zhì)重塑復(fù)合物NuRD的重要組分之一，可參與核小體的重塑和組蛋白的乙?；揎?。MAP2K6通過磷酸化Gatad2b的S487和T490位點(diǎn)來解離異染色質(zhì)，并促進(jìn)組蛋白乙?；揎棥＝怆x異染色質(zhì)后，MAP2K6促進(jìn)重編程因子Sox2和Klf4分別對它們下游靶標(biāo)的結(jié)合和轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而促進(jìn)多能性的獲得。 

　　在經(jīng)典的激酶信號通路中，信號通過蛋白磷酸化傳遞；而在我們的最新研究中，發(fā)現(xiàn)信號可由蛋白磷酸化遞進(jìn)傳遞到蛋白的乙?；?。我們發(fā)現(xiàn)二級激酶家族7個(gè)蛋白中MAP2K3/6可通過磷酸化Gatad2b進(jìn)而調(diào)控組蛋白的乙?；?。這表明了不同的蛋白翻譯后修飾存在著“遞進(jìn)修飾”的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)新模式，并在多能干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中發(fā)揮著重要功能。這正像“葫蘆娃”七兄弟中的老三、老六，具有把磷酸化信號變?yōu)橐阴；盘柕摹斑f進(jìn)修飾”特殊本領(lǐng)。 

　　MAPK 通路接受多種細(xì)胞外刺激，并在細(xì)胞分化、凋亡、轉(zhuǎn)化及衰老等多種生命過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。我們的工作表明該通路通過組蛋白修飾來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，闡明的這一細(xì)胞外刺激和細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)之間的新信號通路具有廣泛的生理和病理意義。 

　　本研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中科院、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。 

　　論文鏈接

　　MAP2K激酶通過Gatad2b 磷酸化—組蛋白乙?；缮惾旧|(zhì)的“遞進(jìn)修飾”模式