10月28日，《自然-結構和分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）在線以長文Article發(fā)表了劉興國組的最新成果 “Phase separation drives the self-assembly of mitochondrial nucleoids for transcriptional modulation”(相分離驅動線粒體類核自組裝以進行轉錄調節(jié))。該研究發(fā)現(xiàn)線粒體基因組與其結合蛋白，利用生物分子最基礎的自發(fā)聚集的相分離性質，調控線粒體類核的組裝以及轉錄的復雜過程，構建了首個相分離調控線粒體基因組結構與功能的模型。

　　相分離（Phase Separation，也稱相變）是生物大分子利用自身性質，自發(fā)聚集和組裝的過程和機制。大量的無膜細胞器通過相分離形成類細胞器結構，從而募集生物反應組分，促進和調控生物反應的發(fā)生。更重要的是細胞核基因組的壓縮、染色質區(qū)室化、和轉錄均受相分離的調控。線粒體是哺乳動物細胞內唯一具有自身遺傳物質的細胞器。線粒體類核是線粒體基因組折疊并包裝形成的特殊亞細胞器結構： 環(huán)狀線粒體基因組，被線粒體“類組蛋白”— 線粒體轉錄因子 A (TFAM)折疊。然而一個基本科學問題是：線粒體基因組組裝與轉錄的空間秩序如何實現(xiàn)？

　　該研究發(fā)現(xiàn)線粒體轉錄因子 A (TFAM)可以通過相分離聚集；同時TFAM結合線粒體基因組后，共相分離形成形成液滴狀結構。一個有趣的現(xiàn)象，與線狀DNA片段促進液滴生不同，TFAM與線粒體環(huán)狀基因組所形成液滴大小均一，與體內尺寸一致。

　　線粒體轉錄是一個多步驟、多復合物轉錄機器，包括轉錄起始復合物、轉錄延申復合物以及終止復合物等組裝接力的過程。劉興國團隊進一步發(fā)現(xiàn)線粒體轉錄的各個復合物都能被TFAM-線粒體基因組通過特殊的多相相分離所招募，尤其是線粒體轉錄聚合酶POLRMT，被募集在類核相分離的外層，形成殼層結構，但并不能進入TFAM-線粒體基因組的核心區(qū)球體。這種多相相分離既募集轉錄起始復合物，又控制轉錄進入等待（standby）狀態(tài)。進一步，在轉錄延申復合物的共相分離調控下，打破多相相分離壁壘，轉錄聚合酶POLRMT進入核心區(qū)球體，組裝延申復合物，并進行轉錄。最后通過另一重相分離募集轉錄終止復合物，終止或者抑制線粒體轉錄。

　　在線粒體長期進化中，線粒體基因組進化出既不同于古細菌的單轉錄酶完成轉錄的簡單方式，也不同于細胞核復雜調控的特殊路徑。雖然已有的研究解析了線粒體轉錄的多轉錄復合物結構，然而與線粒體組裝與轉錄機器匹配的模型一直尚待發(fā)現(xiàn)。本研究構建了線粒體類核相分離調控組裝與轉錄的全新模型，通過“大道至簡”而且保守的相分離的機制，串聯(lián)了線粒體類核組裝以及轉錄調控的各個過程。本發(fā)現(xiàn)是線粒體遺傳的中心法則的理論進展，進一步完善了線粒體遺傳信息的傳遞過程和機制，而且因為線粒體基因組在發(fā)育、衰老、遺傳、腫瘤等中的重要作用，本發(fā)現(xiàn)具有重要的生理病理意義。

　　所有真核生物的能量源泉來自線粒體基因組的組裝與功能，線粒體與細胞核在億萬年進化中“相遇相知相憐愛”，線粒體基因組以其半自主性，“半人半我半自在”，與細胞核相依存?！案覇柡粑春翁?？為有卿卿相變來”，線粒體的核酸與細胞核的蛋白的相變詮釋了呼吸之源。

　　本研究與清華大學、南方科技大學、北京大學、香港中文大學等合作完成的，獲得國家重點研發(fā)項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接

　　線粒體類核自組裝及轉錄的多相相分離模型