北京時(shí)間11月28日,國(guó)際著名學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)課題組的最新研究成果“Phospholipid remodeling is critical for stem cellpluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition”。該研究發(fā)現(xiàn)磷脂在體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)過程中發(fā)揮動(dòng)態(tài)重塑功能,并鑒定出其中的磷脂酰乙醇胺為多能性獲得和維持中的關(guān)鍵脂類分子,其通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控“間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換(MET)”這一重編程早期關(guān)鍵事件。這一工作揭示了磷脂并非通過膜轉(zhuǎn)運(yùn),而是通過信號(hào)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的全新工作模式,為研究脂類代謝在多能干細(xì)胞干性獲得、維持及失去中的功能提供新的視角和理論依據(jù)?！?/p>

　　磷脂是大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)含量最高的脂類,其不僅作為細(xì)胞質(zhì)膜和細(xì)胞器膜的主要結(jié)構(gòu)組分,還參與調(diào)控許多生理病理過程。磷脂對(duì)小鼠胚胎正常生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要,敲除小鼠多個(gè)磷脂生成的相關(guān)基因,如Chkα、Pcyt1、Pcyt2等,會(huì)導(dǎo)致其胚胎致死。然而磷脂是否及如何調(diào)控多能性的維持、失去及獲得仍不清楚,具體哪些磷脂發(fā)揮作用仍需回答。

　　劉興國(guó)組利用高精準(zhǔn)高覆蓋的脂質(zhì)組學(xué)檢測(cè)了體細(xì)胞重編程不同時(shí)間點(diǎn)的磷脂組成,發(fā)現(xiàn)了多種磷脂在重編程過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。其中,磷脂酰乙醇胺在重編程早期驟然升高隨后下降,提示其可能在重編程早期發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一升高是通過CDP-乙醇胺途徑實(shí)現(xiàn),有利于體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。通過進(jìn)一步的機(jī)制研究,課題組發(fā)現(xiàn)磷脂酰乙醇胺在重編程中并沒有影響自噬等膜轉(zhuǎn)運(yùn)事件,而是通過促進(jìn)其結(jié)合蛋白Pebp1與IKKα/β的相互作用,抑制IKKα/β的磷酸化及NF-κB的入核,從而抑制了間充質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá),來促進(jìn)“間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換”。而在多能性維持方面,磷脂酰乙醇胺同時(shí)具有調(diào)控胚胎干細(xì)胞生長(zhǎng)的功能。

　　細(xì)胞質(zhì)膜與細(xì)胞器膜如同細(xì)胞的圍墻一樣,把細(xì)胞內(nèi)隔成若干相對(duì)獨(dú)立的空間。磷脂作為膜組分,一般被認(rèn)為通過動(dòng)力學(xué)影響細(xì)胞命運(yùn)。然而,正如長(zhǎng)城這樣的圍墻,除了基本功能外,還可以承擔(dān)“烽燧”這樣的信號(hào)傳遞功能,本研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞器膜組分發(fā)揮“千里望狼煙”的信號(hào)作用,直接到達(dá)細(xì)胞核“運(yùn)籌中軍帳”,通過基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)的轉(zhuǎn)變。

　　重要的是,這一細(xì)胞代謝調(diào)控細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變的全新“烽燧”模式,將磷脂、細(xì)胞遷移及細(xì)胞命運(yùn)聯(lián)系起來。因?yàn)椤伴g充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換”不但在發(fā)育分化中必需,而且在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,這一工作為探索細(xì)胞命運(yùn)的生理調(diào)控和癌癥的病理調(diào)控提供了全新的思路。

　　本研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。

　　論文鏈接:

　　https://advances.sciencemag.org/content/5/11/eaax7525