T 細(xì)胞是一類抗腫瘤、抗病毒感染的重要免疫細(xì)胞。近年來,T細(xì)胞免疫療法(如CAR-T, TCR-T)成為治療惡性腫瘤的新技術(shù)。 部分腫瘤患者經(jīng)此法治療后病情得到緩解,生存期延長。然而,這種免疫療法的T細(xì)胞主要取自病人自體的外周血,制備成本高昂,而且難以進(jìn)行精確基因操作,導(dǎo)致該技術(shù)應(yīng)用普及度受到限制。加之諸多腫瘤患者自身的T細(xì)胞常出現(xiàn)功能異?；蛘吆慕?進(jìn)一步阻礙了這一療法的廣泛應(yīng)用。因此,科學(xué)家一直在探索開發(fā)廣譜、無限來源的新型來源T細(xì)胞用于抗腫瘤等疾病免疫療法。 

　    隨著誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞技術(shù)的日臻成熟,通過誘導(dǎo)多能干細(xì)胞向T細(xì)胞譜系定向分化成為獲得無限來源T細(xì)胞的理想途徑?？茖W(xué)家圍繞T細(xì)胞再生,進(jìn)行了長期不懈的研究,但是體外誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的T細(xì)胞一直不能滿足移植應(yīng)用的金標(biāo)準(zhǔn):可植入、能存活、有功能、與受者生理和免疫系統(tǒng)兼容。中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組和中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵課題組等國內(nèi)科研團(tuán)隊長期合作攻關(guān),成功鑒定出決定T細(xì)胞再生的兩個重要轉(zhuǎn)錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個基因條件性表達(dá)的序列元件導(dǎo)入多能干細(xì)胞,可以將其高效定向誘導(dǎo)為“T細(xì)胞的種子細(xì)胞(T cell Precursors)”,再將這種“T細(xì)胞種子細(xì)胞”移植到?jīng)]有T細(xì)胞的免疫缺陷鼠體內(nèi),成功再生出完整的T細(xì)胞免疫系統(tǒng),含有執(zhí)行各種功能的T細(xì)胞類群,構(gòu)成一個龐大的再生型免疫部隊,保護(hù)機(jī)體。他們進(jìn)一步對上述導(dǎo)入兩個基因的多能干細(xì)胞進(jìn)行精確基因編輯,使之帶上識別腫瘤相關(guān)抗原的基因編碼序列(TAA-TCR),進(jìn)而在體內(nèi)再生出專殺腫瘤的na？ve T細(xì)胞,該T細(xì)胞在小鼠腫瘤模型上表現(xiàn)出殺傷腫瘤的活性,并且可以產(chǎn)生記憶細(xì)胞。該研究得到中科院“器官重建與制造”A類先導(dǎo)科技專項等經(jīng)費資助。該課題組繼2018年在Nature Immunology發(fā)表有關(guān)體內(nèi)轉(zhuǎn)分化快速再生T細(xì)胞的突破性技術(shù)成果之后,圍繞廣譜型T細(xì)胞再生再次取得關(guān)鍵技術(shù)突破。 

　　這種利用特定轉(zhuǎn)錄因子組合“體外誘導(dǎo)產(chǎn)生T細(xì)胞種子,移植后體內(nèi)再生成熟T細(xì)胞”的兩步法策略,為T細(xì)胞免疫療法提供了一種創(chuàng)新的技術(shù)借鑒,有望部分解決傳統(tǒng)方法體外制備的T細(xì)胞活性和記憶性不足問題,對部分疾病患者提供了一種新的治療思路,有望未來應(yīng)用于多個公共健康領(lǐng)域。如果我國在研的人源化大動物反應(yīng)器模型研發(fā)成功,該技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于臨床,具有重大健康意義。例如,在抗病毒感染領(lǐng)域,采用這種技術(shù)思路,可以將艾滋病患者的體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞,然后將病毒易感受體進(jìn)行編輯,從而產(chǎn)生出可以抵抗艾滋病病毒攻擊的與自體生理和免疫系統(tǒng)兼容的T細(xì)胞。理論上,這些再生的T細(xì)胞一方面減少了病毒寄生的土壤,另一方面增強(qiáng)了患者的免疫力,從而改善患者的生存和生活質(zhì)量。在抗腫瘤領(lǐng)域,結(jié)合適合我國人群特點的HLA配型的干細(xì)胞庫,有望獲得無限來源、可精確基因編輯、廣譜化、成本低廉的新型T細(xì)胞制劑,最終造福更多腫瘤患者。