結(jié)核病(tuberculosis, TB)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb )引起的致死性疾病,由于抗TB藥物相繼的出現(xiàn),曾經(jīng)一度銷聲匿跡。然而隨著耐藥Mtb、Mtb與HIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不斷增加等,TB死灰復(fù)燃。根據(jù)世界衛(wèi)生組織在2016年以來公布的數(shù)據(jù),TB已經(jīng)重新持續(xù)成為世界第一大傳染病,每年新發(fā)病例超過1000萬人,造成死亡的人數(shù)持續(xù)在160萬人以上。糟糕的是50多年來,沒有新的抗TB一線藥物出現(xiàn),研發(fā)新型高效、低毒的新型抗TB藥物迫在眉睫。?

　　目前靶向篩選抗TB藥物研發(fā)的策略幾乎都是尋找Mtb關(guān)鍵代謝酶的抑制劑。近日,中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院團(tuán)隊聯(lián)合廣州市胸科醫(yī)院(劉健雄等)、深圳市第三人民醫(yī)院(黃乃淇)及奧爾巴諾瓦大學(xué)中心KTH皇家理工學(xué)院(周洋)等單位合作發(fā)現(xiàn)谷氨酸激酶(glutamate kinase, GK)可能成為抗TB藥物的新靶標(biāo)。新的喹啉類化合物Z0930/Z0933(專利已授權(quán)ZL 201310385431.X)以前藥的形式起作用。其活性形式通過與脯氨酸競爭結(jié)合GK增強而非抑制GK的活性,可以破壞脯氨酸合成通路的反饋抑制,進(jìn)而影響電子傳遞鏈,導(dǎo)致產(chǎn)生過多的活性氧(reactive oxygen species , ROS),從而殺死Mtb。突變的GK活性不受化合物Z0930/Z0933的影響,從而導(dǎo)致Mtb可以忍受較高濃度這類化合物。GK的突變點A226S可能位于Z0930/Z0933結(jié)合位點(圖1)。本研究首次報道了小分子增強而不是抑制代謝酶的活性可成為潛在抗結(jié)核藥物的新策略。相關(guān)研究成果以“Quinoline derivatives kill Mycobacterium tuberculosis by activating glutamate kinase”為題于2019年6月14日在線發(fā)表于Cell系列子刊Cell Chemical Biology。

　　該研究提示:1)GK可能成為抗TB藥物的新靶標(biāo);2)喹啉類化合物等經(jīng)過優(yōu)化、改造可能開發(fā)出具有新機(jī)制的抗Mtb的候選藥物;3)基于靶標(biāo)的抗TB藥物發(fā)現(xiàn)策略,不應(yīng)僅僅是篩選抑制劑,酶活性增強劑同樣也有望成為新藥。

　　廣州生物院呼吸疾病國家重點實驗室暨廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實驗室的國際博士生Gaelle G. Makafe、Muzammal Hussain為共同第一作者,劉勁松和張?zhí)煊顬楣餐ㄓ嵶髡?張建存課題組和朱強課題組給予了大力支持和協(xié)助。該研究受到了中國科學(xué)院項目(154144KYSB20150045, YJKYYQ20170036)大力支持,同時部分受到了廣東省海洋經(jīng)濟(jì)發(fā)展專項(GDME-2018C003)和呼吸疾病國家重點實驗室項目(SKLRD2016ZJ003, SKLRD-OP-201919)的支持。文章第一作者及Chiwala Gift受到CAS-TWAS獎學(xué)金資助,Goverdhan Surineni受到了中科院CAS-PIFI和黃埔區(qū)開發(fā)區(qū)博士后項目的資助。?

　　文章鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2451945619301722

　　圖1. Z0933/Z0930殺死Mtb的作用機(jī)制示意圖?Schematic model of the killing mechanism of Z0933/Z0930 against Mtb.