中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉興國課題組，運(yùn)用染色質(zhì)免疫共沉淀測序和轉(zhuǎn)錄組測序聯(lián)合分析、靶向代謝物組學(xué)、染色質(zhì)開放性測序等多組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的“表觀組—代謝組—表觀組”跨界“蝴蝶效應(yīng)”。相關(guān)研究8月24日在線發(fā)表在《自然—代謝》。

　　誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)為研究人類疾病病理和再生醫(yī)學(xué)治療提供了廣闊前景，同時(shí)是研究細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的良好模型。iPSC重編程機(jī)理在不同層次被廣泛研究，包括表觀層次、轉(zhuǎn)錄層次、代謝層次以及細(xì)胞層次方面。然而，重編程中多層次是否及怎樣“跨界”調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)，是一個(gè)一直沒有回答的基本科學(xué)問題。

　　研究人員提出由母系轉(zhuǎn)錄因子Glis1調(diào)控多能干細(xì)胞命運(yùn)的“表觀組—代謝組—表觀組”的跨界級聯(lián)反應(yīng)新概念，表明Glis1實(shí)現(xiàn)衰老細(xì)胞重編程并穩(wěn)定基因組的強(qiáng)大功能，揭示Glis1介導(dǎo)“表觀組—代謝組—表觀組”的級聯(lián)反應(yīng)中，糖酵解代謝組驅(qū)動(dòng)的組蛋白乙酰化和乳酸化修飾在前期和后期的表觀遺傳組連接中發(fā)揮“他山之石”的核心作用。

　　劉興國介紹，該研究著眼于被稱為“Yamanaka第五因子”的Glis1，這一母系轉(zhuǎn)錄因子只在卵子和受精卵中表達(dá)。研究人員首先發(fā)現(xiàn)Glis1不僅促進(jìn)正常細(xì)胞重編程，而且實(shí)現(xiàn)了衰老細(xì)胞重編程。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)由Glis1得到的iPSC基因組更加穩(wěn)定。這些表明Glis1是一個(gè)強(qiáng)有力的細(xì)胞命運(yùn)決定因子。

　　研究人員運(yùn)用染色質(zhì)免疫共沉淀測序和轉(zhuǎn)錄組測序聯(lián)合分析、靶向代謝物組學(xué)、染色質(zhì)開放性測序等多組學(xué)技術(shù)全面解析并歸納了Glis1介導(dǎo)多能性獲得的獨(dú)特3階段途徑——“表觀組—代謝組—表觀組”跨界級聯(lián)反應(yīng)：隨機(jī)階段，此級聯(lián)反應(yīng)在重編程早期由Glis1與體細(xì)胞基因和糖酵解基因的啟動(dòng)子結(jié)合而啟動(dòng)；化蛹成蝶階段，糖酵解基因的表達(dá)激活了這一通路，同時(shí)線粒體氧化磷酸化未受影響；決定階段，乙酰輔酶A和乳酸水平的提高分別調(diào)控了“第二波”基因和多能性基因啟動(dòng)子上的組蛋白乙?；揎椇腿樗峄揎?，在染色質(zhì)水平打開并促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，而加速了多能性的獲得。 

　　該研究提出細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的“表觀組—代謝組—表觀組”跨界級聯(lián)反應(yīng)概念，具有廣泛的生理病理意義。Glis1不僅在母系細(xì)胞中高表達(dá)，而且在病理?xiàng)l件例如癌細(xì)胞中同樣高表達(dá)，因此這一跨界級聯(lián)反應(yīng)具有潛在的重要病理意義。重要的是，這一概念適用于眾多表觀因子，為細(xì)胞與發(fā)育的生理調(diào)控和病理發(fā)現(xiàn)提供了全新的理論基礎(chǔ)。

　　據(jù)了解，科研人員生動(dòng)地將跨界級聯(lián)反應(yīng)比喻為“蝴蝶效應(yīng)”：轉(zhuǎn)錄因子Glis1猶如蝶戀花的微風(fēng)，引發(fā)全基因組水平多能性的龍卷風(fēng)，這一“蝴蝶效應(yīng)”，并非單單依靠基因組水平可以完成，需要“他山之石”——代謝水平跨界來連接，形成“表觀組—代謝組—表觀組”的級聯(lián)反應(yīng)三部曲。

　　這一跨界級聯(lián)反應(yīng)，正如“蝴蝶效應(yīng)”中微風(fēng)變颶風(fēng)需要千里的混沌條件，又如那青花瓷的美麗在純青爐火中需要渺渺煙雨共同塑就。體細(xì)胞要返老還童，回到精卵“一如初見”的多能性狀態(tài)，需要代謝這一跨界伏筆。

　　值得一提的是，該研究發(fā)現(xiàn)由乳酸產(chǎn)生的新型組蛋白乳酸化修飾調(diào)控細(xì)胞干性。這是繼組蛋白乳酸化修飾2019年10月在巨噬細(xì)胞極化中被發(fā)現(xiàn)后，首次發(fā)現(xiàn)此修飾調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)換。劉興國課題組的發(fā)現(xiàn)為這一新興方向奠定了基礎(chǔ)。

　　相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s42255-020-0267-9