北京時間11月15日,Cell　Research專業(yè)學術(shù)刊物在線發(fā)表了中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組及合作團隊圍繞T細胞再生長期技術(shù)攻關(guān)取得的重要研究成果,該研究首次鑒定出誘導多能干細胞高效產(chǎn)生T細胞種子細胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子組合Runx1和Hoxa9,為再生T細胞臨床轉(zhuǎn)化研究提供了新的技術(shù)借鑒。

　　現(xiàn)狀:

　　T細胞免疫療法應用目前受到限制

　　T細胞是一類抗腫瘤、抗病毒感染的重要免疫細胞,它相當于“人體衛(wèi)士”,主要作用是“清理門戶”,清理被病毒感染的細胞或腫瘤細胞。

　　現(xiàn)有利用T細胞殺死癌細胞的方法是從患者血液中提取T細胞,在培養(yǎng)皿中“教會”它們識別癌細胞后把它們放回患者身體。近年來,T細胞免疫療法成為治療惡性腫瘤的新技術(shù)?！　?/p>

　　部分腫瘤患者經(jīng)此法治療后病情得到緩解,生存期延長。然而,這種免疫療法的T細胞主要取自病人自體的外周血,制備成本高昂,而且難以進行精確基因操作,導致該技術(shù)應用普及度受到限制。加之諸多腫瘤患者自身的T細胞常出現(xiàn)功能異?；蛘吆慕?進一步阻礙了這一療法的廣泛應用。因此,科學家一直在探索開發(fā)廣譜、無限來源的新型來源T細胞用于抗腫瘤等疾病免疫療法。

　　隨著誘導型多能干細胞技術(shù)的日臻成熟,通過誘導多能干細胞向T細胞譜系定向分化成為獲得無限來源T細胞的理想途徑?？茖W家圍繞T細胞再生,進行了長期不懈的研究,但是體外誘導多能干細胞產(chǎn)生的T細胞一直不能滿足移植應用的金標準:可植入、能存活、有功能、與受者生理和免疫系統(tǒng)兼容。

　　突破:

　　把再生的T細胞種子植入體內(nèi)再生出T細胞免疫系統(tǒng)

　　中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組和中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心劉兵課題組等國內(nèi)科研團隊長期合作攻關(guān),成功鑒定出決定T細胞再生的兩個重要轉(zhuǎn)錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個基因條件性表達的序列元件導入多能干細胞,可以將其高效、定向的誘導為“T細胞的種子細胞(T　cell　Precursors)”,再將這種“T細胞種子細胞”移植到?jīng)]有T細胞的免疫缺陷鼠體內(nèi),成功再生出完整的T細胞免疫系統(tǒng),含有執(zhí)行各種功能的T細胞類群,構(gòu)成一個龐大的再生型免疫部隊,保護機體。

　　他們進一步對上述導入兩個基因的多能干細胞進行精確基因編輯,使之帶上識別腫瘤相關(guān)抗原的基因編碼序列(TAA-TCR),進而在體內(nèi)再生出專殺腫瘤的na？ve　T細胞,該T細胞在小鼠腫瘤模型上表現(xiàn)出殺傷腫瘤的活性,并且可以產(chǎn)生記憶細胞。

　　該研究得到中科院“器官重建與制造”A類先導科技專項等經(jīng)費資助。該課題組繼2018年在Nature　Immunology發(fā)表有關(guān)體內(nèi)轉(zhuǎn)分化快速再生T細胞的突破性技術(shù)成果之后,圍繞廣譜型T細胞再生再次取得關(guān)鍵技術(shù)突破。

　　這種利用特定轉(zhuǎn)錄因子組合“體外誘導產(chǎn)生T細胞種子,移植后體內(nèi)再生成熟T細胞”的兩步法策略,為T細胞免疫療法提供了一種創(chuàng)新的技術(shù)借鑒,有望部分解決傳統(tǒng)方法體外制備的T細胞活性和記憶性不足的問題,對部分疾病患者提供了一種新的治療思路,有望未來應用于多個公共健康領(lǐng)域。

　　如果我國在研的人源化大動物反應器模型研發(fā)成功,該技術(shù)有望廣泛應用于臨床,具有重大健康意義。例如,在抗病毒感染領(lǐng)域,采用這種技術(shù)思路,可以將艾滋病患者的體細胞重編程為誘導型多能干細胞,然后將病毒易感受體進行編輯,從而產(chǎn)生出可以抵抗艾滋病病毒攻擊的、與自體生理和免疫系統(tǒng)兼容的T細胞。理論上,這些再生的T細胞一方面減少了病毒寄生的土壤,另一方面增強了患者的免疫力,從而改善患者的生存和生活質(zhì)量。在抗腫瘤領(lǐng)域,結(jié)合適合我國人群特點的HLA配型的干細胞庫,有望獲得無限來源、可精確基因編輯、廣譜化、成本低廉的新型T細胞制劑,最終造福更多腫瘤患者。

　　廣州日報全媒體文字記者　龍錕

　　廣州日報全媒體編輯　林傳凌