本報(bào)廣州12月9日電（記者吳春燕）現(xiàn)在的日常生活場(chǎng)景中活躍著各種各樣的二維碼。熟悉二維碼的朋友們知道：這些信息其實(shí)是以“0-1”二進(jìn)制的方式記錄在那一個(gè)個(gè)或黑或白的像素中。近日，科學(xué)家通過(guò)對(duì)干細(xì)胞誘導(dǎo)過(guò)程進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在發(fā)生“返老還童”時(shí)，染色質(zhì)的“開-關(guān)”狀態(tài)恰似二維碼一樣記錄了這個(gè)過(guò)程的大量信息。通過(guò)破譯這些“二維碼”的內(nèi)在含義，科學(xué)家闡述了干細(xì)胞誘導(dǎo)過(guò)程的變化機(jī)制。這一研究由中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿課題組、陳捷凱課題組和Andrew Hutchins課題組合作研究完成，李東偉博士、副研究員劉晶和博士生楊雪潔為課題論文的共同第一作者。裴端卿研究員指出：“這種二進(jìn)制密碼對(duì)應(yīng)的信息，在所有細(xì)胞變化過(guò)程中都普遍存在?！?/p>

　　這一課題論文日前發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《Cell Stem Cell》上。據(jù)裴端卿研究員介紹：在生命信息傳遞中心法則中，DNA是信息的輸出源，哪些DNA信息被允許閱讀，基本上就決定了細(xì)胞的命運(yùn)。這個(gè)狀態(tài)可以簡(jiǎn)單地用DNA所處的染色質(zhì)“開-關(guān)”兩種狀態(tài)來(lái)衡量，而相比之下，中心法則后兩個(gè)層次的信息——RNA和蛋白質(zhì)則要復(fù)雜得多。因此，該論文在體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞的過(guò)程中檢測(cè)了染色質(zhì)開關(guān)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，發(fā)現(xiàn)這一細(xì)胞“返老還童”的過(guò)程中，伴隨著大規(guī)模染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重排，這個(gè)過(guò)程首先關(guān)閉體細(xì)胞特異性位點(diǎn)，同時(shí)逐漸打開多能性相關(guān)位點(diǎn)；論文在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重排的進(jìn)程中，還發(fā)現(xiàn)Sap30作為一個(gè)重編程過(guò)程激活的重要因子，會(huì)通過(guò)去乙?；揎梺?lái)抑制體細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子對(duì)染色質(zhì)的調(diào)控。

　　“形象一點(diǎn)說(shuō)，我們的DNA就像一本百科全書，基本上每個(gè)細(xì)胞都攜帶著能形成個(gè)體的所有信息，但在某個(gè)特定階段（細(xì)胞類型），這本書只能翻開里面的一部分。我們的工作就是記錄從體細(xì)胞到多能干細(xì)胞過(guò)程中，書是怎么從體細(xì)胞的打開方式，翻到多能干細(xì)胞的打開方式的，再以此為根據(jù)，去研究翻書的‘手’是什么。”論文的第一作者李東偉博士這樣和我們解釋。研究使用了ATAC-seq這種技術(shù)去讀取染色質(zhì)“開-關(guān)”狀態(tài)的二維碼，對(duì)整個(gè)過(guò)程進(jìn)行比較后，發(fā)現(xiàn)在多能性獲得和細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過(guò)程中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)具備從開放到關(guān)閉（open to close，OC）和關(guān)閉到開放（close to open，CO）這樣簡(jiǎn)單的二元變化規(guī)律。在體細(xì)胞重編程早期成纖維細(xì)胞的很多特異性開放位點(diǎn)會(huì)被迅速關(guān)閉（OC），而到重編程后期很多多能性相關(guān)的位點(diǎn)則會(huì)被打開（CO）。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為開關(guān)的事件是直接與轉(zhuǎn)錄因子活性相關(guān)，因此對(duì)CO/OC位點(diǎn)的基序（motif）進(jìn)行深入分析。分析發(fā)現(xiàn)CO位點(diǎn)顯著的富集出了重編程因子OCT、SOX、KLF的基序（motif），這與使用的重編程因子Oct4/Sox2/Klf4是吻合的，但CO的過(guò)程是非常緩慢的。在更加快速的OC過(guò)程中，在OC位點(diǎn)上特異富集出了很強(qiáng)的成纖維細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子例如AP-1，ETS，TEAD，RUNX等家族成員，而沒(méi)有OCT等重編程因子，證明體細(xì)胞相關(guān)染色質(zhì)關(guān)閉（OC）過(guò)程是OCT、SOX、KLF非依賴的過(guò)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與染色質(zhì)關(guān)閉（OC）過(guò)程相關(guān)的因子都是體細(xì)胞重編程的重要障礙。陳捷凱研究員這樣總結(jié)：“這種開-關(guān)的密碼，結(jié)合DNA序列這本密碼書，可以直接解讀出轉(zhuǎn)錄因子的活性?！?/p>

　　“二維碼”在整個(gè)干細(xì)胞誘導(dǎo)過(guò)程中一直在變化，打開的（CO）可以用重編程因子解釋，那關(guān)閉的（OC）過(guò)程又是哪只“手”在操作呢？通過(guò)進(jìn)一步篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)表觀修飾基因Sap30在體細(xì)胞重編程早期被重編程因子激活，并通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞關(guān)鍵基因啟動(dòng)子區(qū)去乙?；揎?，而使其啟動(dòng)子區(qū)逐漸關(guān)閉，最終沉默成纖維細(xì)胞關(guān)鍵調(diào)控基因，推動(dòng)重編程進(jìn)程。這部分研究結(jié)果首次揭示了體細(xì)胞重編程過(guò)程中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律—CO/OC邏輯，并為理解體細(xì)胞重編和其他相關(guān)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供了新的可參考的理論模型。