近日來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、中科院上海生命科學(xué)研究院以及美國布蘭迪斯大學(xué)的研究人員，在模型小鼠中證實了C-KIT突變與全長AML/ETO融合基因是急性髓系白血病（AML）的共同誘因，從而為急性髓系白血病的治療提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。這一研究成果公布在美國《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

 

論文的通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的陳竺院士、陳賽娟院士以及美國布蘭迪斯大學(xué)的任瑞寶教授。

 

急性髓系白血病是成年人常見的一種急性白血病，其發(fā)病率隨著人的年齡而增加。AML常伴有染色體變異，t(8;21)是其中最常見的一種染色體異常，由于位于21q22的AMLI基因與8q22的ETO基因融合，從而生成了AML1/ETO（AE）融合基因。

 

在過去的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)全長AML1/ETO（AE）融合基因不足以誘導(dǎo)動物發(fā)生白血病，表明白血病發(fā)生可能還存在其他的必要突變。在這篇文章中，研究人員在近一半帶有t(8;21)的患者中鑒定出了C-KIT的激活突變。為了確定C-KIT的激活突變是否與AE融合基因共同作用誘發(fā)急性髓系白血病，研究人員構(gòu)建了一種帶有C-KIT和AE的突變轉(zhuǎn)導(dǎo)和移植模型小鼠。為了克服人C-KIT在小鼠細(xì)胞中的胞內(nèi)運輸障礙，研究人員又將小鼠c-Kit閱讀框架內(nèi)胞外區(qū)和跨膜區(qū)與人類C-KIT胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)融合從而獲得了雜合C-KIT(HyC-KIT)。

 

在體外實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶域突變體HyC-KIT N822K和D816V，以及膜旁突變HyC-KIT 571+14和557-558De均能轉(zhuǎn)化小鼠32D細(xì)胞呈細(xì)胞因子非依賴性生長。在小鼠中，研究人員證實HyC-KIT N822K可誘導(dǎo)生成一種骨髓組織增生性疾病，HyC-KIT 571+14則誘導(dǎo)小鼠生成了骨髓組織增生和淋巴細(xì)胞性白血病兩種疾病。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)AE和 HyC-KIT N822K共表達時，則導(dǎo)致小鼠生成了致命性急性髓系白血病。這一結(jié)果表明C-KIT突變與全長AML-ETO融合基因是急性髓系白血?。ˋML）的共同誘因。

 

在進一步的實驗中，研究人員證實蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑dasatinib在納摩爾的劑量水平即可抑制表達C-KIT突變體32D細(xì)胞的增殖。此外，dasatinib還可延長攜帶AE和HyC-KIT N822K共表達白血病細(xì)胞小鼠的壽命。當(dāng)研究人員將dasatinib與阿糖胞苷聯(lián)合使用時顯示了協(xié)同效應(yīng)，研究結(jié)果為t(8;21)AML提供了一條有潛力的治療途徑。（來源：生物通）

 

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