近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院合作在Hepatology發(fā)表了題為Lhx2 specifically expressed in hepatic stellate cells promotes liver regeneration and inhibits liver fibrosis的研究論文。該研究揭示了肝星狀細(xì)胞特異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Lhx2具有同時(shí)促進(jìn)肝臟再生和抑制肝纖維化的功能。

肝臟是人體再生能力最強(qiáng)的實(shí)體器官。然而，持續(xù)的慢性肝損傷會(huì)顯著抑制肝臟再生能力，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells，HSC）作為肝臟中的主要間充質(zhì)細(xì)胞，在肝再生與纖維化過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。但是，目前尚不清楚在HSC中是否存在特定的靶基因，能同時(shí)實(shí)現(xiàn)促進(jìn)肝再生和抑制肝纖維化的雙重功能。

在該項(xiàng)研究中，研究人員首先通過(guò)比較急性和慢性肝損傷后修復(fù)階段的肝臟病理表型和HSC的表達(dá)譜差異，發(fā)現(xiàn)HSC可能是調(diào)控肝損傷后再生和纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞類(lèi)型。隨后通過(guò)差異轉(zhuǎn)錄因子篩選和公共單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，初步確定HSC中轉(zhuǎn)錄因子Lhx2（LIM homeobox protein 2）具有調(diào)控肝臟再生和纖維化的雙重功能。隨后，我們通過(guò)RNA-seq和CUT &Tag進(jìn)一步揭示Lhx2的下游分子靶標(biāo)。結(jié)果顯示Lhx2上調(diào)多種促再生因子表達(dá)，且抑制相關(guān)基因表達(dá)。

為了在動(dòng)物層面驗(yàn)證Lhx2的功能，該團(tuán)隊(duì)分別構(gòu)建了CCl₄誘導(dǎo)的小鼠急性和慢性肝損傷模型。通過(guò)注射修飾型si-RNAs，驗(yàn)證了敲降Lhx2會(huì)抑制急性肝損傷后肝細(xì)胞增殖和肝功能恢復(fù)。此外，還通過(guò)Lrat-cre（HSC特異性cre）小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒實(shí)現(xiàn)了HSC中特異性過(guò)表達(dá)Lhx2，再次驗(yàn)證了HSC中特異過(guò)表達(dá)Lhx2能促進(jìn)急性肝損傷后肝臟的再生修復(fù)，以及抑制慢性肝損傷后纖維化的發(fā)生。在分子機(jī)制方面，研究揭示了Lhx2主要通過(guò)靶向上調(diào)HSC中HGF的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)肝臟再生。另外，Lhx2通過(guò)上調(diào)SMAD6阻斷HSC中的TGF-β信號(hào)通路，抑制HSC的纖維化。

綜上所述，該研究在分子、細(xì)胞和動(dòng)物層面，較系統(tǒng)地揭示了HSC在肝臟再生和纖維化中的重要功能，并闡明了其特異性轉(zhuǎn)錄因子Lhx2調(diào)控肝臟再生和纖維化的分子機(jī)制，為肝臟疾病的治療提供了新靶點(diǎn)和新思路。

中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的陶家旺、吳子超、梁嫣然、王炯亮和湯杪庥為論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的王杰研究員和李尹雄研究員、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院的袁聲賢副教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。

論文鏈接

圖1?肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells）在肝損傷后的再生和纖維化中發(fā)揮重要作用，但在肝星狀細(xì)胞中同時(shí)調(diào)控兩個(gè)過(guò)程的靶基因并不清楚。

圖2?LHX2在肝纖維化和再生中調(diào)控作用的示意圖。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq）、蛋白結(jié)合的DNA位點(diǎn)檢測(cè)技術(shù)（CUT&Tag）以及敲降和過(guò)表達(dá)功能實(shí)驗(yàn)，揭示了LHX2能夠抑制肝星狀細(xì)胞遷移、增殖和纖維生成，同時(shí)通過(guò)調(diào)控HGF的分泌促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。