建立疾病細胞譜系追溯歌舞伎綜合征發(fā)病機制

表觀遺傳調(diào)控基因KMT2D是KABUKI綜合征（歌舞伎綜合征）確定的遺傳致病基因。該研究利用人胚胎干細胞以及KABUKI綜合征患者家系iPS細胞，建立含神經(jīng)嵴的類腦器官分化模型。研究發(fā)現(xiàn)KMT2D失活后，Roof plate樣細胞無法正常激活WNT3A的核心增強子，微環(huán)境WNT信號活性不足，從而導(dǎo)致神經(jīng)干細胞提前分化且異常傾向抑制性神經(jīng)元譜系方向，同時導(dǎo)致神經(jīng)嵴譜系分化障礙；進一步通過WNT3A增強子敲除的人胚胎干細胞模型和?Kmt2d?突變小鼠模型驗證了這一結(jié)論，同時在KMT2D-KO類腦器官的分化培養(yǎng)中添加WNT信號通路激動劑或WNT3A蛋白，成功在類器官水平上挽救了該疾病表型。該研究攻克了KMT2D-KABUKI綜合征研究的難點，確立了iPS疾病模型和疾病細胞譜系研究范式的有效性。這一創(chuàng)新性的疾病細胞譜系研究平臺精準溯源“病根”，為深入解析神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的致病機制提供了強有力的工具。相關(guān)成果于2024年9月7日發(fā)表在Science Bulletin上。?